computational chemistry のこと

私は、無料の新薬開発ソフトを世に出そう　と努力しています。

カテゴリ　薬剤ターゲットの紹介
の過去記事　薬剤設計＝タンパク質の機能阻害剤の設計

で書きましたが、　薬剤開発ターゲットとして　どのタンパク質を選んでもいいです。

タンパク質の機能を邪魔する化合物（酵素機能の阻害剤）は、価値が高いです。

生命科学関連の試薬を販売している　コスモ・バイオ株式会社では、
次のような　酵素阻害剤が販売されてます。
生命科学研究にとって、重要な試薬です。

こういうカタログに載っていない酵素に対して、プレーヤーは薬（阻害剤）を設計してください。

http://www.cosmobio.co.jp/technical/tech_CBC_20050330/tech_CBC_20050330.asp

目次
キナーゼ、フォスターゼ阻害剤
1章 プロテインキナーゼ阻害剤
SH2,SH3ドメイン関連含む
2章 プロテインキナーゼC(PKC)阻害剤
3章 カルモジュリンキナーゼ（CaMK）阻害剤
4章 サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤
5章 MAPキナーゼ、MAPキナーゼ キナーゼ阻害剤
6章 チロシンキナーゼ阻害剤
Tyrphostinと非Tyrphostin
7章 Akt(PKB)阻害剤
8章 フォスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3-K)阻害剤

9章 プロテインフォスファターゼ阻害剤

プロテアーゼ阻害剤
10章 カスパーゼ、グランザイム阻害剤
11章 マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）阻害剤
12章 プロテアソーム阻害剤
13章 プロテアーゼ阻害剤、（その他）


14章 アルツハイマー関連（βアミロイド生成、セクレターゼ、GSK阻害剤）およびプリオン阻害剤
15章 シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害剤
16章 アポトーシスの誘導剤と阻害剤
17章 血管新生関連阻害剤
18章 成長因子、サイトカイン、免疫調整、ホルモン関連
19章 細胞骨格、細胞分裂阻害剤
20章 細胞接着阻害剤
21章 細胞周期の阻害剤および同調剤
22章 ポリ（ADP-リボーズ）ポリメラーゼ（PARP）関連阻害剤
23章 DNA、RNA阻害剤、抗がん剤
トポイソメラーゼ、テロメアーゼ、DNA/RNA合成その他
24章 抗生物質
25章 Gタンパク質関連阻害剤
26章 タンパク質修飾：FTase GGTase メチルトランスフェラーゼ阻害剤
27章 核輸送阻害剤
28章 カルシウムシグナル関連阻害剤
Ca2+ATPPase、ケージ/非ケージキレーター、カルモジュリン、カルパイン、チャンネルその他
29章 神経系関連阻害剤
GluR、ETA、ETB、ACE、ヒスタミン、アドレナリン、メラトニン、コリンその他
30章 イオノフォア、チャンネル阻害剤、調節剤
Ca2+、Cl-、K+、Na+チャンネル
31章 脂質、脂肪酸、リン脂質関連阻害剤
SMase、フォスフォリパーゼ、Pl3Kその他含む
32章 ホスフォジエステラアーゼ（PDE）阻害剤
33章 酸化ストレス関連阻害剤
34章 NO,NOS一酸化窒素関連阻害剤
アルギナーゼ、グアニル酸シクラーゼ含む
35章 セカンドメッセンジャー関連阻害剤
cAMP,cGMP,CaM,NFκB
36章 糖プロセッシング関連阻害剤
37章 アフィニティー精製用の固定化阻害剤
Immobilized inhibitors


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私は、無料の新薬開発支援ソフト　を世に出そう　と企画しています。

私が企画するソフトでやれることは、

タンパク質の機能を阻害する薬剤の設計　　です。

病気の原因になるタンパク質（例えば、ウィルスが持っているタンパク質）の機能を邪魔する化合物は、薬になる可能性があります。

しかし、ウィルスやガン細胞が持っているタンパク質だけを　薬剤開発ターゲット　として選定することは、浅はかです。

これまでに、膨大数のタンパク質が報告されています。どのタンパク質も生命現象に深く関わっています。

ある特定のタンパク質の機能を　選択的に邪魔する化合物は、利用価値が　非常にあります。
生命科学の研究にとって、そのような化合物は貴重です。

もしかしたら、万能細胞が　ある臓器の細胞に分化する時、特定のタンパク質が沢山発現するかもしれません。そのタンパク質の働きぶりで、細胞の将来（肺の細胞になるのか、腸の細胞になるのか）が決まるかもしれません。
もしそうなら、そのタンパク質の作用を、　新薬開発ソフトで設計した化合物で　一時的に邪魔することで、細胞の将来を人工的に制御できるかもしれません。

この話は、タンパク質の機能を邪魔する化合物の重要性を説明するための例え話です。
タンパク質の機能を邪魔する化合物　を　阻害剤　と言ったりします。

「　阻害剤があったら　すごい研究ができるのに　」　と思えるのは、そのタンパク質の機能を熟知した研究者です。
私１人で、すべて調査・理解できるとは到底思えません（もちろん勉強はします）。

結局　言いたいことは、

どんなタンパク質であっても、阻害剤が存在すれば、それは便利でいいことです。

なので、極端な話、　

例え　新薬開発ソフトのプレーヤーが、ターゲットタンパク質の機能について無知でも、そのタンパク質の機能を阻害する化合物を設計してしまえばいいんです。

そして、設計した化合物をアップロードする。　

こちらから、○○というタンパク質の阻害剤候補化合物の設計ができた　と世界にアピールします。そうすれば、
阻害剤が合成したい・欲しい　と思っている研究者が訪れるはずです。


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薬剤開発ターゲットを紹介します。

ヘビ毒の　ホスホリパーゼA2（phospholipaseA2）です。

ラッセルクサリヘビ　由来のものを見つけたので紹介します。
文献　Chandra, V. et.al. Biochemistry,2002,41,10914-9.

ラッセクサリヘビの写真もあります。中国から東南アジアまで広くいます。↓
http://perenty.air-nifty.com/reptiles_cage/2005/12/post_a815.html

生物毒には　色々な種類があります。ホスホリパーゼA2は、出血毒で、細胞膜を壊す作用があります。
http://www.sc.fukuoka-u.ac.jp/~bc1/Biochem/venoms.htm

左図はホスホリパーゼA2です。右図が、ホスホリパーゼA2に　はまり込んで　その作用を邪魔する化合物の　アリストロキア酸（aristolochic acid）です。
左下図は、ホスホリパーゼA2にアリストロキア酸が　はまり込んだ様子です。
　　　　

アリストロキア酸は、Aristolochia属の植物が持っています。他のいくつかの漢方生薬からも検出されるようです。
摂取しすぎると、腎臓障害になるようです。
http://www.caloricdiet.com/special/articles/aristolochia.html
http://www2.odn.ne.jp/~had26900/constituents/aristolochic_acid.htm

プレーヤーのみなさんは、アストロキア酸に代わる　ホスホリパーゼＡ２阻害剤を設計してください。

どうも　ホスホリパーゼには、ヘビ毒に限らず数多くの種類があるようです。情報収集します。お待ちください。


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薬剤開発ターゲットを紹介します。

エイズ（HIV）が持つ　HIVインテグラーゼ　です。

HIVインテグラーゼは、ウイルスのコピーであるDNAを、人間の遺伝子DNAの中に潜り込ませる働きをします。

インテグラーゼの働きを邪魔する物質（インテグラーゼ阻害剤）があれば、それは薬の候補といえます。

下図の左は、HIVインテグラーゼの構造です。右は、阻害剤の5CITEPです。
その下は、HIVインテグラーゼに、インテグラーゼ阻害剤：5CITEP が結合している様子です。
.　　　　　　

プレーヤーのみなさんは、5CITEPよりも　強くインテグラーゼに結合する化合物を設計してください。

参考文献
Goldgur, Y. et. al. Proc.Natl.Acad.Sci.USA v96 pp. 13040-3, 1999


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薬剤ターゲットの紹介です。

今回は、百日咳毒素（Pertussis toxin）です。

百日咳の症状 → 発熱などはなく咳が続き、咳き込み方が激しくなっていく。生後6ヶ月前の乳児がかかると、咳によって呼吸困難となり、肺炎や脳症を起こすことがあります。
抗生物質の投与で直ります。

原因は、百日咳菌の感染です。

百日咳毒素が　細胞に侵入する際に、ATPが関与しているらしいです。
そして、毒素にATPが　はまり込んだ時の構造が1996年に報告されました。
左図は百日咳毒素。右図は毒素にATPが　はまっている様子です。
　　

新薬開発ゲームによって、　ATPよりも強くはまり込む薬を設計してください。

薬剤開発ターゲットの紹介です。今回は　マラリア　です。

ヒトが　ハマダラカ（Anopheles spp.）に刺されると、大量のマラリア原虫が体内に送り込まれて　マラリアに感染します。

マラリアは、熱帯病のなかで最大の感染者を有する原虫感染症です。
熱帯地域全体に広く蔓延しているだけでなく、温帯の多くの地域で発生してます。
特に流行地の子どもにとっては　危険な感染症です。

マラリアは先進国からのビジネスマン、観光旅行者　にも当然感染します。輸入マラリア患者は、ヨーロッパや北米などの非流行地でしだいに増加しています。
急激に経済発展をとげている辺境の発展途上国でしばしば大流行します。

薬剤耐性マラリア原虫、および殺虫剤耐性媒介蚊の世界規模での拡散につれて、マラリアの治療とその制圧は困難です。

抗マラリア薬（下図）は　すでにありますが、キニーネ（天然から取れる薬）以外は、薬剤耐性のマラリアが出現するらしいです。


参考サイト
ウィキペディア、マラリア・ネット　
http://eagle.pharm.okayama-u.ac.jp/joho/doc/malarianet.html

綿の木から取れる　ゴシポールという化合物に　抗マラリア活性があることが知られています。
その化合物は、マラリアが持つ乳酸脱水素酵素の作用を邪魔します。

マラリア由来の乳酸脱水素酵素に、ゴシポール類似化合物（下左図のA-C）が　はまり込んだ構造が報告されています。はまり込んだ状態の構造は、右下図。
　　


この複合体構造をもとにして、プレーヤーは、
より強くマラリア由来乳酸脱水素酵素に　はまり込む薬　を設計してください。

参考文献
Conners, R. et al. Mol.Biochem.Parasitol. v142 pp.137-48, 2005

オーファンドラッグとは？

難病などの治療で必要性が高いのにもかかわらず、患者数が少ないため採算の取れない医薬品をいいます。

アメリカでは、オーファンドラッグに対して、
・税制上の優遇　・7年間の市場独占権　　などの権利が認められています。

しかし、実際には　他の一般的な病気にも有効で、製薬企業やバイオテクノロジー企業が大きな利益を得るケースが相次いでいるそうです。

参考サイト　
ウィキペヂア
日経サイエンス　http://www.nikkei-bookdirect.com/science/page/magazine/0309/drug.html

そういう穴場的な　薬剤ターゲットも紹介できるように　努力します。

マトリックス メタロプロテアーゼ　は、ガンの転移　に関わっている酵素です。

ガン研究をする際、ガン細胞を取り出して、試験管内で実験研究することがあります。
どうやったら　ガンを小さくすることが出来るか？　等を研究する時は、それで良いと思います。

しかし、体内にある細胞（ガン細胞に限らず、全ての細胞）の周辺には、細胞外マトリックス　があります。
細胞外マトリックス　とは、細胞の外の空間を埋める物質のことです。
試験管内で細胞外マトリックスを再現構築することは、難しいです。

ガン細胞は、マトリックス メタロプロテアーゼ　を、正常な細胞よりもたくさん産出しています。

ガン細胞は、マトリックス メタロプロテアーゼを産出することで、自分自身の外にあるマトリックスを分解させます。
そうすることで、ガン細胞は、異常に動きやすくなるようです。
細胞外の空間を埋める物質　が無くなれば、細胞が動く際の障害物がなくなる　という感じでしょうか （注意＊　かなり乱暴な解釈です）

ガン細胞が動きやすくなる → ガンは転移しやすい　という関係です。

ガンの特徴で最も忌むべきものは、　転移すること　です。

ガン自体は、切除できます。ガン細胞を小さくさせることもできます。
しかし、ガンの切除が遅れれば、せっかくガンを取り除いても、他の部位がガン化します。

ガンの転移を防ぐ特効薬は、ないです。　

なので、マトリックス メタロプロテアーゼ　の働きを邪魔する薬があれば良いですね。

今後　詳細な情報を追加します。

http://www.kek.jp/newskek/2004/sepoct/ANK_PF.html

ウイルスに立ち向かう免疫システム

この記事では、昭和大　中村教授ら　が、2-5AがどのようにRNase Lに結合しているのか　を解明したと伝えています。

背景を説明します。
ヒトは、　2-5Aシステム　というウィルスに対する免疫機構を持っています。

１．ウィルスが体内に入ると、ヒトが持っている　2-5Aという化合物を合成する酵素　が活発に働き始めます。

2-5Aの構造を図で示します。




２．2-5A は、ヒトが持っている　RNA分解酵素（RNase L と略す）に結合して、RNase L を活性化します。

RNase L に2-5Aが結合した構造を下に示します。


３．活性化した RNase L は、ウィルスの mRMA を分解して破壊するので、ウィルスは死滅します。

中村教授らが、　RNase L に2-5Aが結合した状態の構造　を解明しましたので、新薬開発ゲームのプレーヤーは、

2-5Aに似せた化合物　を設計して、 RNase L により強くはまり込む化合物　　を見出してください。

薬剤開発ターゲットとして、

ホスホジエステラーゼ４（PDE4）　

を紹介します。
PDE4の働きを邪魔する化合物は、

アレルギー症状、喘息、アトピー性皮膚炎の薬　に成り得ます。

PDE4は、炎症を誘発する酵素です。アレルギー症状は、一時的な過剰炎症反応です。
なので、アレルギー発作時に　PDE4の作用を一時的に抑えれば、症状が治まると期待されます。

下の図は、PDE4の活性部位です。棒モデルで示した化合物が　リボンモデルで示したPDE4に　はまり込んでいます。
　　
プレーヤーの目的は、棒モデルで示した化合物よりも、強く　はまり込む化合物　を設計することです。

実際に、幾つかの製薬会社が、PDE4に効く薬の開発販売をしているようです。

参考サイト
蛋白質の勉強部屋☆
http://hiya1118.blog52.fc2.com/blog-entry-925.html