computational chemistry のこと

＜インフルエンザ＞ウイルス体内増殖の構造解明
7月28日2時0分配信 毎日新聞

　インフルエンザウイルスが人の体内で増殖するのに中心的な役割を果たすたんぱく質の
立体構造を、朴三用（ぱくさんよう）・横浜市立大准教授（生体超分子科学）らが明らかにし、
２７日付の英科学誌ネイチャー電子版に発表した。

増殖は、特定のたんぱく質同士が結びつくことで始まる。

増殖たんぱく質とぴったり結合する物質を合成すれば増殖を止めることが可能となるため、
新薬開発につながる成果として注目される。

　インフルエンザウイルスが増殖する際、３種類のたんぱく質が結合することが知られているが、
結合時の立体構造は不明だった。

研究チームは、３種類のうち２種類のたんぱく質の結合体を作り、
塩や砂糖のように結晶化させた。

エックス線で調べると、トンネルの穴に針が刺さったような立体構造をしていることを突き止めた。

　また、２種類のたんぱく質の結合にかかわるアミノ酸の働きを悪くすると、
通常に比べて増殖するウイルスの数は４０％以下に低下した。

　一方、３種類のたんぱく質の構造は、
１９１８年に発生したスペイン風邪以降変わらず、
大半のインフルエンザウイルスの増殖に不可欠であることも、別の解析で判明した。

【関東晋慈】


新型インフルエンザ：ウイルス増殖に必要なたんぱく質、東大チームが特定

　世界的な大流行（パンデミック）が懸念される新型インフルエンザウイルスなどの増殖に必要なヒトのたんぱく質を、

東京大医科学研究所の河岡義裕教授（ウイルス学）の研究チームが世界で初めて特定し、
１０日付の英科学誌ネイチャーに発表した。

　研究チームは、ヒトの遺伝子と共通点の多いショウジョウバエのゲノム（全遺伝情報）を分析。

ハエの持つ遺伝子の９割に当たる１万３０７１個が作るたんぱく質から、

インフルエンザウイルスと反応する１１０種類を見つけた。

このうち、ヒトが感染している強毒性鳥インフルエンザ（Ｈ５Ｎ１型）と、Ａソ連型（Ｈ１Ｎ１型）のウイルスの増殖を助け、ヒトに共通する３種類のたんぱく質を突き止めた。

【関東晋慈】

毎日新聞　2008年7月10日　東京朝刊

インフルエンザＨＡの抗原決定領域に関する　アミノ酸残基の変異
特にＨ３の話

中島先生（名古屋市立大　医学部）
http://www.jstage.jst.go.jp/article/jsv/56/1/56_91/_article/-char/ja

・成人はすべての領域に対して抗体を産生しているが，幼児
においては限られた領域（B1 領域にたいする抗体）にしか
抗体をつくれない。



抗原変異の話
本郷先生（山形大　医学部）
http://wwwsoc.nii.ac.jp/jsb/topics/influenza/influenza.html

・不連続変異（大変異，抗原シフトantigenic shift）
・連続変異（小変異，抗原ドリフトantigenic drift）



アイテム集合間の相関変化検出によるインフルエンザウイルス遺伝子データの解析
谷口先生ら（北大院・情報科学研究科、北大・人獣共通感染症リサーチセンター）

・抗原決定領域Ａ−Ｅが　図示されていて、理解しやすい。
・系統樹と　数理モデルで　変異について調べた

インフルエンザＨＡ１タンパク質のアミノ酸配列解析

インフルエンザの片道切符(One-Way Ticket for Influenza)
The Global Circulation of Seasonal Influenza A (H3N2) Viruses
p. 340-346.
Science April 18, 2008, Vol.320

過去5年間のインフルエンザの大流行は東アジアや東南アジアで、
おそらくは土着性というより時間的にオーバーラップして発生した流行から、
生まれたウイルスが原因であろうと思われる。

Russell たち(p. 340)は、13000株のインフルエンザウイルスから、
赤血球凝集素(hemagglutinin)のHA1領域を解析し、循環している株の家系を調べた。

人の移動と通商による接触によって、アジアから6〜9ヶ月かかってヨーロッパや北アメリカに到着する
という、

インフルエンザの世界的なウイルス分散の一方向の旅を説明できる。

数ヵ月後にこれらのウイルス株は南アメリカに到達し、そこが彼らにとっての進化の墓場となる。(Ej,hE,nk)

↑HA1領域のアミノ酸配列データを比較解析しているのでしたら、
以下の論文で指摘する誤差が生じるのでしょうか？
同じウイルスの中だから、カバーしている時間の範囲が狭いから　問題ないのかな？
論文をしっかり読まないと　ダメそうです。。
↓


系統発生の誤り訂正（Phylogenetic Error Correction）
Phylogeny-Aware Gap Placement Prevents Errors in Sequence Alignment and
Evolutionary Analysis
p. 1632-1635.

分子配列アライメント方法は、進化の関連を解析するための鍵となる手段である。

しかしながら、LoeytynojaとGoldman(p. 1632)は、現行の方法では系統誤差が生じること、

例えば、比較ゲノム解析において進化の推論の結果にかたよりが生じることを示している。

これらの誤差はより多くの配列データをサンプリング（標本化）しても訂正されない--

実際に、この誤差はサンプリングが多くなると益々増える。

系統発生と配列の進化の研究において、マルチプルアライメント（多重アライメント）を行うことで、
これらの系統誤差を避けることができる。(hk,KU)

日本語の本です
別冊　医学の歩み　ウイルス感染症（本）

インフルエンザの話が、巻頭　にあります。
ボクが　新たに知ったことを中心に要約します


鳥インフルエンザ発生の世界的現状
谷口清洲（国立感染症研究所　感染症情報センター）
P5-10

p7 公表に基づく　ヒトでのH5N1感染例
　2006年6月時点のデータが記載されてます。

p7-8
・潜伏期間　2-8日、WHOは7日を勧奨している
・初期症状　高熱、倦怠感など　普通のインフルエンザ様症状。引き続き、早期に、下気道悪化、肺炎
・致死率（タイ）　15歳以下で８９％、15歳以上で４０％

P8-9 感染経路
・H5N1ウイルスは、鳥糞中　低温（４℃）で少なくとも35日間は生存可能
・ヒト―ヒト感染も、少ないが　ある
Ungchusak, K et al. Probable person-person transmission of avian influenza A(H5N1). N. Engl. J. Med. 352, 333-340, 2005.


鳥インフルエンザウイルス
ヒトへの感染の分子機構
p11-15
畠山修司（東大医学部付属病院　感染制御部）

・少なからずヒト―ヒト感染する
Bulter, D. Nature 441, 554-555, 2006 （ニュース記事）,
Bulter, D. Nature 442, 114-115, 2006 （ニュース記事）

・ヒトの上気道線毛細胞に、若干ながら　トリH5N1ウイルスが結合するNeu5Acα(2-3)Gal受容体が存在する
Matrosovich, MN et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 101, 4620-4624, 2004

・気道の奥、肺胞にNeu5Ac(2-3)Gal受容体がある

・H5N1は、ヒトの上気道症状よりも　肺炎、肺障害を引き起こす
Beigel JH et al. N. Engl. J. Med.353, 1374-1385, 2005


新型インフルエンザ対策
菅谷憲夫（神奈川県警友会けいゆう病院）

・スペイン風邪（H1N1）は、第１波（1918年11月）と第２派（1920年１−３月）に　わかれて来た。
この当時は、各波で、莫大数のヒトが亡くなった

・第１波が来た時の対策→感染拡大を防ぐのは無理。入院者および死亡者を減らすことに専念すべき

・第２波が来る前に、第１波のウイルスを分離して、ワクチンを作れ。それを接種しとけ。
スペイン風邪では　第２波で重篤な例が多い。

・タミフルの備蓄目標量
フランス、オランダ、ノルウェー、ニュージーランドなど　人口の５０％
イギリス　人口の25％（2006年末までに）

インフルエンザウイルス　を破壊、もしくは　吸着　する繊維です。

マスク　建物の通気口、作業服　などに、応用可能です

２００６年９月１３日
シキボウ株式会社

http://www.shikibo.co.jp/news/20060913.html
洗濯しても抗ウイルス効果が持続する
鳥インフルエンザ対策繊維「フルテクト」を開発

独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構
動物衛生研究所
シキボウ株式会社

による共同研究により、
洗濯５０回後でも繊維に付着した鳥インフルエンザウイルスの感染価を９９．９％以上低下させる抗ウイルス加工繊維「フルテクト」を開発しました。

　「フルテクト」は非常に安全性の高い有機系抗ウイルス剤を繊維に架橋結合させることにより優れた抗ウイルス効果の洗濯耐久性を実現しています。

「フルテクト」に付着した鳥インフルエンザウイルスは１０分間でウイルス感染価が９９．９％以上低下することが動物衛生研究所で確認されました。

また、洗濯を５０回繰り返しても洗濯前と同程度の効果が確認されました。

　「フルテクト」は２００７年春夏商品から

鶏舎作業用ユニフォーム、食品産業用白衣、マスク、フィルター、学童用制服、パジャマ、ポロシャツ、ダウンジャケット、羽毛布団側地、布団カバー、シーツ、枕カバー、タオル、医療用白衣等の用途向けに国内外で幅広く展開します。



帯広畜産大学　と　日清紡
http://www.asahi.com/special/051102/TKY200512140439.html

鳥インフルエンザウイルス、特殊繊維が破壊　産学で開発
2005年12月14日23時07分


鳥インフルエンザウイルスを破壊する効果が確認された特殊な繊維で作った試作品のマスク

帯広畜産大学（北海道帯広市）と日清紡（東京都中央区）は１４日記者会見し、

鳥インフルエンザウイルスを破壊する繊維を開発した

と発表した。マスクや作業着といった身近な商品に実用化される予定だ。

　日清紡が銅イオンを含む特殊な繊維素材を開発し、これにウイルスを破壊する効果があることを帯畜大との共同研究で確認した。

　アルミニウムとナトリウム、ケイ素から成る無機鉱物ゼオライトをコットン繊維の中で結晶化し、銅イオンを付着させることで銅ゼオライトにした。

銅ゼオライトが５〜７％含まれる繊維に、鳥インフルエンザウイルスを１０分間接触させると、ウイルスの９９％が破壊された。

繊維を家庭用の洗濯機で１００回程度洗っても効果は持続するといい、実用化に向けた動物実験をして、空気中を飛散するウイルスをどの程度防げるかなどを確認する。

共同研究した帯畜大の大動物特殊疾病研究センターの今井邦俊教授（獣医ウイルス学）は

「実用段階でも研究と同様の効果が期待でき、感染のリスクを軽減できる」

と話している。

＜耐性ウイルス＞横浜の小学生らから検出　タミフル効かず
2月28日19時8分配信 毎日新聞

http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20080228-00000085-mai-soci

　横浜市内の小学校などで１月末、

抗インフルエンザ薬タミフルが効かない

「耐性ウイルス」

が５人から検出されていた

ことが横浜市衛生研究所の調査で分かった。

集団感染とみられ、耐性ウイルスによる集団感染が確認されたのは国内初。

　同研究所によると、横浜市内の同じ区内で

１月２８日、８〜１３歳の男女５人から耐性ウイルス（Ａソ連型）が検出された。

３人は同じ小学校に通い、残りの２人は同じ医療機関を受診していた。

全員がタミフル服用前だったため、

服用により患者の体内でウイルスが変異したのではなく、

耐性ウイルスによる小規模集団感染があったとみられる。

　世界保健機関によると、今季日本での耐性ウイルスの検出率は５％だが、

ノルウェーで６６％に上る

など、欧州での広がりが懸念されている。【関東晋慈】

現代化学　２００８　２月号

タミフルが脳へ移行する可能性

・マウスにタミフルを投与すると、脳内の神経細胞周辺に　タミフルが　移行している。

・タミフルは、CO2Etが　加水分解されて、　COOH　（活性体）になって　インフルエンザ薬として機能する。
活性体自体は、特に　血液脳関門を突破して　脳に到達しているわけではない。

・タミフルが脳に入る＝異常行動を起こす　とは　限らない。

・タミフルのPETプローブ化　が報告されており、タミフルの脳内追跡が可能（ラット）


引用文献が　けっこうあります。
とても読みやすいです。
面白かった。
PETプローブ化ね。。。
追跡ね。。

面白そうだね。

http://biotech.nikkeibp.co.jp/senmonn/btj_aca.jsp?jreq=btjnews&id=20049902&pg_nm=2&sai1=0&new1=0&news1=1

2008-01-28 08:21:21
東大医科研の河岡教授、新型インフルエンザワクチンの研究を紹介、ワクチン開発のフォーラムで


2008年1月21日、医薬基盤研究所と日本公定書協会が主催するフォーラム

「日本発のワクチン開発を目指してII」

が開催された。

フォーラムでは医薬基盤研の山西弘一理事長が、

「この20年ぐらい、新ワクチンの実用化はほとんどない。国内の大学や研究機関で研究されているシーズはあるので、産業界はシーズを活用して日本発のワクチンにつなげてもらいたい」

と説明。

引き続き行われた基調講演では、

東京大学医科学研究所感染症国際研究センター長の河岡義裕教授 が、

細胞培養の新型インフルエンザウイルスに対する細胞培養ワクチン

や

生ワクチンに関する研究、

エボラウイルスに対するワクチンの研究（関連記事）などを紹介した。

　河岡教授は講演で、

H5N1型インフルエンザウイルスに感染したヒトの死亡率が60％とされている件に関して、

「不顕性感染は少ないので、恐らく正しい数字だろう」

とコメント。

H5N1型ウイルスへの対策として、抗ウイルス薬とワクチンの使用が検討されているが、

「抗ウイルス薬にはB型ウイルスでは耐性ウイルスが出現して、それがヒトからヒトにうつる可能性がある」

と説明。また、

「H5N1インフルエンザウイルスを感染させたマウスではリン酸オセルタミビル（タミフル）の効果は完全ではなかった」

と語った。

　また、現在、河岡教授らが開発したリバースジェネティクス技術を利用したH5N1型インフルエンザワクチンの臨床試験などが各国で進められているが、

「発育鶏卵で増殖させるワクチンの製造方法では、パンデミックが発生した場合に発育鶏卵の確保が困難になる可能性があり、ほかの製造基材の開発も必要だろう」

と指摘。

インフルエンザウイルスの幾つかの遺伝子を組み換えることで

MDCK細胞（イヌ腎臓由来の培養細胞）での増殖能が高まったこと

を紹介し、細胞培養の新型インフルエンザワクチンの開発の可能性があることを示した。

　さらに河岡教授は、

「現行の不活化ワクチンでは有効性に限界があり、米国ではインフルエンザの生ワクチンが認可されている。そこで、我々も生ワクチンができないかと考えて研究している」

として、2種類の生ワクチンの研究を紹介した。

　そのうちの1つは、

インフルエンザウイルスの

M2たんぱく質

と、

ヘマグルチニン（HA）の開裂部位に変異を入れたもの

で、このウイルスをマウスに接種してもウイルスは肺でしか増えなかったことを紹介。

このウイルスでマウスを免疫した後、H5N1型インフルエンザウイルスを感染させても死亡しなくなったこと

から、

「効果の高いH5N1型インフルエンザワクチンを作れる可能性がある」

と説明した。

　さらに河岡教授は、エボラウイルスのVP30遺伝子を欠損させて、特定の細胞でしか増殖できないウイルスを作製したことを紹介（関連記事）した上で、このウイルスを使って、ワクチンができる可能性を示唆した。
（橋本宗明）

2005年9月15日　産経新聞
現代化学　2007年8月

抗体酵素　antigenase

抗体であり、且つ　抗原を加水分解するヤツです。

抗原が　選択的に分解されます。

インンフルエンザHA、HIV、ヘリコバクター・ピロリのウレアーゼ 用の　抗体酵素
が開発されています。

悪さ　をする抗原を　狙って壊せます。


●インフルエンザ阻止　ウイルス狙撃　「抗体酵素」開発　県立広島大

　インフルエンザウイルスを狙い撃ちして無力化させる「抗体酵素」

を、県立広島大学生命環境学部（広島県庄原市）の宇田泰三教授（生物工学）

のグループが十八日までに、人工的に作り出すことに成功した。
世界初の成功例という。

抗体酵素を使った治療薬の開発をはじめ、エアコンなどを使って空気中のインフルエンザウイルスを撃退することも期待できるという。

成果は、十二月に米ホノルル市で開かれるパンパシフィック化学国際会議で発表される。

　インフルエンザウイルスは、ウイルスの表面にある

「ＨＡ（ヘマグルチニン）」

というタンパク質によってヒト細胞に結合し、感染する。

増殖には別のタンパク質「ＮＡ（ノイラミンダーゼ）」の働きも得て、一日で百万倍にも増える。

　このＨＡはタンパク質の性質を決めるアミノ酸配列を自ら頻繁に変化させるため、毎年、新しいタイプのインフルエンザウイルスが生まれ、流行してきた。

　宇田教授らは、多数の死者を出したスペイン風邪などのウイルスが、多様に変化するＨＡの中に変化しない特定のアミノ酸配列を持つことに着目。

その配列を破壊すればウイルスそのものを無力化できると考えた。

そこで、変化しないアミノ酸配列を持つ化学物質をマウスに注射。

これに対してできた六種類の抗体を脾臓（ひぞう）から抽出したところ、

このうち　二種類の抗体が　タンパク質を分解する酵素の働きも兼ね備えた

「抗体酵素」であることを突き止めた。
　
実験では、五十万分の一グラムの抗体酵素を一ｃｃのインフルエンザウイルスに混ぜたところ、
十時間で数億個のウイルスのＨＡを無力化し、結合機能を失わせた。

　今回作り出した抗体酵素は、過去に大流行したスペイン風邪とソ連Ａ型（これらは同種）、
アジア風邪の二種類のインフルエンザウイルスに有効である（無力化できる）ことが確認されている。

さらに数種類のインフルエンザウイルスにも効果があるとみられている。

　現在のインフルエンザ治療薬は、感染拡大は防げるものの感染そのものを防ぐことはできないため、感染とその拡大の双方に効く特効薬が切望されていた。

宇田教授らはすべてのインフルエンザウイルスに効果のある抗体酵素の研究にも着手している。

　宇田教授らは、平成十年にもエイズウイルスの抗体酵素を世界で初めて作り出している。

宇田教授は

「秋から始めるヒト細胞を使った感染実験でも同様の効果を確認できれば、インフルエンザの中で危険とされるタイプのうち、かなりのウイルス感染を防ぐことができる」

としている。

科学技術振興機構
http://www.nano-kasei.jst.go.jp/ryoiki/
研究課題 健康・福祉のためのナノバイオ材料およびバイオ素子としての「スーパー抗体酵素」の創製

広島県立大学　大学院生物生産システム科　宇田泰三　教授

見ました。

第二夜では、　実際の現場と、研究者の話　で構成されてました。

第一夜のドラマは、クソな面が多々ありますが、
第二夜は、とても勉強になりました。

事実と対策、現実の方が　断然　信頼できる。

要点

・H5N1　2008/1/6　現在で、348人感染　死亡216　致死率６０％→高すぎる。

・H5N1は、　家族内での　ヒト→ヒト感染 が　すでに起きている。インドネシアで。
病気のトリに接した女性がH5N1に感染（１人だけ）→
看病した　もしくは　接触した家族に感染（５人）→
接触した家族に　接触した身内Ａ（第一感染者の看病はしてない！）に感染

いずれもH5N1と判明。

身内Ａは、高熱･呼吸困難に陥った際、行方不明に。。死ぬのを恐れて、街中の祈祷師？に会いに行ってたらしい。
ウイルスが　ばらまかれた？？　

→なんとか　Ａを発見して　病院に。。

潜伏期間からして、身内ＡのH5N1は、第三世代のH5N1らしい。
結局　身内Ａも死亡。
６人中５人死亡。

・身内Ａ　を看病した看護師が　インフルエンザに感染→看護師　行方不明に。
なんとか　確保して調べた。
こちらは、H5N1ではなく　従来のソ連型（H1）だった。

すなわち　H5N1と、従来のソ連型H1（普通に　当たり前に　ヒトーヒト感染するヤツです）が　接していた。

看護師の中で　容易に　ヒトーヒト感染する　新型ウイルスができる可能性があった。
これは　2006年の話。

・H5N1は、どんどん　ヒト感染しやすくなっている。
トリの体温41℃ではなく、ヒトの　のど　３３℃　で　増殖しやすいH5N1が　すでに存在する
（東大医科学研究所）

・バイオテロ、核の恐怖　より　新型インフルエンザのパンデミックの方が　対策取り難い
アメリカの弁。

理由→バイオテロ、核の恐怖は、ヒトの意思でやろうとする。パンデミックは、ヒトの意思ではない。